Η πολυμορφική παραλλαγή S18Y του UCH-L1 έχει συσχετισθεί με προστατευτική δράση έναντι της ανάπτυξης της νόσου Πάρκινσον σε διάφορους πληθυσμούς (Maraganore et al., 1999; Elbaz et al., 2003). Μελέτη στον Ελληνικό πληθυσμό είναι σε εξέλιξη από την ομάδα του εργαστηρίου και στα πλαίσια της ανάλυσης της βιολογικής δράσης αυτής της παραλλαγής, ανακαλύφθηκε πως η πολυμορφική παραλλαγή S18Y του UCHL-1 οδηγεί σε μεγάλη ανθεκτικότητα απέναντι στο οξειδωτικό στρες (Kyratzi et al., 2008). Η αντιοξειδωτική και νευροπροστατευτική αυτή δράση έχει επιβεβαιωθεί και in vivo σε ζωικά μοντέλα της νόσου Πάρκινσον (Xilouri et al., 2012). Ο μηχανισμός παραμένει αδιευκρίνιστος, αλλά φαίνεται ότι αφορά σε μία καινούργια λειτουργία της πρωτεΐνης, που δεν υπάρχει στη φυσικού τύπου πρωτεΐνη, και δεν σχετίζεται με τις έως τώρα γνωστές λειτουργίες της UCHL-1 ως σταθεροποιητή της ουμπικουιτίνης ή από-ουμπικουιτινικού ενζύμου (Kyratzi et al., 2008). Το εύρημα αυτό έχει ιδιαίτερη σημασία, γιατί το οξειδωτικό στρες έχει εμπλακεί ως σημαντικός παράγοντας, όχι μόνο στη νόσο Πάρκινσον, αλλά και σε πολλές άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες και τη γήρανση. Επομένως, η διευκρίνιση του μηχανισμού μέσω του οποίου η πολυμορφική παραλλαγή S18Y του UCHL-1 προστατεύει έναντι της παραγωγής οξειδωτικού στρες μπορεί να έχει μεγάλη σημασία σε διάφορες νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπου το οξειδωτικό στρες διαδραματίζει κεντρικό ρόλο.
Η έκφραση της πολυμορφικής παραλλαγής S18Y του UCHL-1 δεν προστατεύει έναντι ενός κλασσικού αποπτωτικού ερεθίσματος, όπως η έκθεση σε καμπτοθυκίνη (Kyratzi et al., 2008), αλλά δεν είναι γνωστό εάν, πέραν του οξειδωτικού στρες, έχει ευεργετική δράση σε κυτταρικά μοντέλα τοξικότητας που σχετίζονται περισσότερο με νόσο Πάρκινσον. Στο εργαστήριο έχει αναπτυχθεί ένα κυτταρικό μοντέλο τοξικής δράσης της α-συνουκλεΐνης σε διαφοροποιημένα ανθρώπινα νευρωνικά κύτταρα (Vekrellis et al., 2009). Δεδομένου ότι η α-συνουκλεΐνη θεωρείται ότι παίζει πρωτεύοντα ρόλο στη νόσο του Πάρκινσον, έχει ήδη αρχίσει να εξετάζεται στο εργαστήριο η πιθανότητα εκδήλωσης προστατευτικής δράσης της S18Y UCH-L1 έναντι της τοξικότητας επαγόμενης από α-συνουκλεΐνη. Η μελέτη αυτή προς στιγμήν δεν έχει δείξει σημαντική προστατευτική δράση γεγονός που, σε συνδυασμό με την αποδεδειγμένη αντι-οξειδωτική δράση της S18Y UCH-L1 (Kyratzi et al., 2008), υποδηλώνει πως πιθανότατα η νευροτοξικότητα της α-συνουκλεΐνης δε διαμεσολαβείται μέσω οξειδωτικού στρες, τουλάχιστον σε αυτό το κυτταρικό μοντέλο. Είναι σημαντικό να διερευνηθεί περαιτέρω η συσχέτιση της α-συνουκλεΐνης με το οξειδωτικό στρες σε αυτό το μοντέλο.
Η υπερβολική δραστηριοποίηση του συστήματος των νευροδιεγερτικών νευροδιαβιβαστών, και ιδιαίτερα του γλουταμικού οξέος και των υποδοχέων του, θεωρείται ότι παίζει σημαντικό ρόλο σε νευρολογικά και νευροεκφυλιστικά νοσήματα, συμπεριλαμβανομένης της νόσου Πάρκινσον (Caudle and Zhang, 2009). Επομένως, θα είναι ιδιαίτερα σημαντικό να εξετασθεί κατά πόσον η προστατευτική δράση του S18Y UCH-L1 επεκτείνεται και σε αυτό το στρεσογόνο ερέθισμα.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
Maraganore DM, Farrer MJ, Hardy JA, Lincoln SJ, McDonnell SK, Rocca WA. Case-control study of the ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 gene in Parkinson’s disease. Neurology. 1999 Nov 10;53(8):1858-60
Elbaz A, Levecque C, Clavel J, Vidal JS, Richard F, Corrèze JR, Delemotte B, Amouyel P, Alpérovitch A, Chartier-Harlin MC, Tzourio C. S18Y polymorphism in the UCH-L1 gene and Parkinson’s disease: evidence for an age-dependent relationship. Mov Disord. 2003 Feb;18(2):130-7
Kyratzi E, Pavlaki M, Stefanis L. The S18Y polymorphic variant of UCH-L1 confers an antioxidant function to neuronal cells. Hum Mol Genet. 2008 Jul 15;17(14):2160-71
Vekrellis K, Xilouri M, Emmanouilidou E, Stefanis L. Inducible over-expression of wild type alpha-synuclein in human neuronal cells leads to caspase-dependent non-apoptotic death. J Neurochem. 2009 Jun;109(5):1348-62
Caudle W.M, Zhang J. Glutamate, excitotoxicity, and programmed cell death in parkinson disease. Experimental Neurology, 2009 Dec;220(2):230-233