Η αντι-αποπτωτική δραστηριότητα της πρωτεϊνης Bcl-2

Η Bcl-2, το ιδρυτικό μέλος της Bcl-2 οικογένειας, είναι μια αντιαποπτωτική πρωτεϊνη. Η πρωτεϊνη Bcl-2 (B-cell leukemia) συμμετέχει καθοριστικά στην κυτταρική επιβίωση, ενώ πιθανότατα δεν εμφανίζει αντίστοιχη δράση στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Το Bcl-2 γονίδιο ταυτοποιήθηκε αρχικά σαν ένα γονίδιο που υπερεκφράζεται στο ανθρώπινο B-κυτταρικό ωοθυλακικό λέμφωμα. Η υπερπαραγωγή της αντιαποπτωτικής πρωτεϊνης bcl-2 εμπλέκεται στην ανθεκτικότητα πολλών καρκινικών κυττάρων στην απόπτωση, ιδιαίτερα των λευχαιμικών και των λεμφωματικών. Η υπερπαραγωγή της πρωτεϊνης Bcl-2 σε αιμοποιητικά κύτταρα-στόχους (διαμολυσμένα κύτταρα ή διαγονιδιακά ζώα) καταστέλλει τον κυτταρικό αποπτωτικό θάνατο και επιτρέπει την επιβίωση αυτών απουσία του απαραίτητου τροφικού παράγοντα ιντερλευκίνη-3. Η αύξηση των επιπέδων έκφρασης του γονιδίου bcl-2 in vivo (μέσω αμοιβαίας χρωμοσωμικής μετάθεσης) ευνοεί την ανάπτυξη ανθρώπινων λεμφωμάτων, ενώ η καταστροφή του ομόλογου μέλους στον Νηματώδη σκώληκα C. elegans, ced-9 (ced-9-/-), προκαλεί την ενίσχυση των φαινομένων του αποπτωτικού θανάτου σε διαφορετικούς υποπληθυσμούς κυττάρων-στόχων. Τόσο η Bcl-2 όσο και η ομόλογη CED-9 πρωτεϊνη εντοπίζονται στις ενδοκυτταρικές μεμβράνες και ιδιαίτερα στις εξωτερικές μεμβράνες των μιτοχονδρίων.

Επιπρόσθετα, η τρισδιάστατη δομή και οργάνωση της πρωτεϊνης Bcl-2 (καθώς και άλλων ομόλογων μελών της υπερ-οικογένειας) εμφανίζει εντυπωσιακές ομοιότητες με πρωτεϊνικά μέλη της οικογένειας των βακτηριακών τοξινών (τοξίνη της διφθερίτιδας), τα οποία κατά την ενσωμάτωσή τους στις βακτηριακές μεμβράνες σχηματίζουν διαύλους-πόρους. Αυτές οι δομικές ομοιότητες υποστηρίζουν την άποψη, ότι η πρωτεϊνη Bcl-2 μπορεί να ρυθμίζει την δημιουργία ή/και την λειτουργία πολυπρωτεϊνικών μεμβρανικών πόρων παροδικής διαπερατότητας (PTPs:permeability transition pores), ελέγχοντας την διακίνηση μιτοχονδριακών συστατικών από ή/και προς το κυτταρόπλασμα, με χαρακτηριστικότερο παράδειγμα το κυτόχρωμα-c.

Αν και δεν υπάρχουν in vivo ισχυρές πειραματικές αποδείξεις υποστήριξης αυτού του προτεινόμενου μηχανισμού, είναι πλέον ευρέως αποδεκτό, ότι τα μέλη της Bcl-2 υπερ-οικογένειας έχουν τη δυνατότητα ενσωμάτωσης σε συνθετικές μεμβράνες λιπιδικής σύστασης (artificial liposomes) και δημιουργίας διαύλων-πόρων εκλεκτικής διαπερατότητας (ιόντα,κυτόχρωμα-c). Επιπρόσθετα, πειράματα μικροσκοπίας ανοσοφθορισμού σε έμβρυα φυσικού τύπου του Νηματώδη σκώληκα C. elegans αποκάλυψαν, ότι η πρωτεϊνη CED-9, η οποία ανήκει στη Bcl-2 υπερ-οικογένεια, εντοπίζεται στα μιτοχόνδρια όλων των κυττάρων κατά την διάρκεια της πρώιμης φάσης της εμβρυογένεσης (στάδιο ανάπτυξης από 2-200 κύτταρα).

Η κανονική λειτουργία του Bcl-2 από την άποψη της αναστολής της απόπτωσης είναι η ικανότητά του να εμποδίζει την διαπεραστικότητα του μιτοχονδρίου μέσω αναστολής της μετατόπισης και του ολιγομερισμού προαποπτωτικών πρωτεϊνών όπως η Bax (Shefali KRISHNA et al., 2011).

Πιο πρόσφατα στοιχεία δείχνουν έναν νέο μηχανισμό της αντιαποπτωτικής δραστηριότητας του Bcl-2. Υπερέκφραση του Bcl-2 αυξάνει την μιτοχονδριακή κατανάλωση οξυγόνου και μ’αυτόν τον τρόπο δημιουργεί ένα ελαφρώς προ-οξειδωτικό ενδοκυτταρικό περιβάλλον, το οποίο προωθεί την γενετική αστάθεια και μπλοκάρει την σηματοδότηση θανάτου. Παρόλ’αυτά, μετά από φανερό οξειδωτικό στρες, η Bcl-2 ρυθμίζει την κυτταρική οξειδοαναγωγική κατάσταση κι έτσι εμποδίζει την υπερβολική συγκέντρωση των ROS (reactive oxygen species), που είναι επιζήμια για κύτταρα και ιστούς (Shefali KRISHNA et al., 2011).

Στο σύνολό τους, οι κανονικές και μη-κανονικές δραστηριότητες του Bcl-2 συνεπάγονται μια κρίσιμη ανάμιξη αυτής της πρωτεϊνης στις διεργασίες έναρξης και ανάπτυξης όγκων.

This entry was posted in Εργασίες Βιολογίας, Ιατρική, Υγεία and tagged , , , , , . Bookmark the permalink.

Αφήστε μια απάντηση

Η ηλ. διεύθυνσή σας δεν δημοσιεύεται. Τα υποχρεωτικά πεδία σημειώνονται με *