Η οπτική νευροπάθεια Leber (Leber’s hereditary optic neuropathy – LHON) είναι κληρονομική ασθένεια που χαρακτηρίζεται από σοβαρή έλλειψη της όρασης συνήθως μετά την ενηλικίωση και ευρύ φάσμα κλινικών εκδηλώσεων από άλλα συστήματα όπως καρδιακές ανωμαλίες και νευρολογικές διαταραχές [[1]]. Από το 1871 που ο Γερμανός οφθαλμίατρος Theodor Leber περιέγραψε για πρώτη φορά την νόσο LHON και μέχρι το 1972, όταν ο Erickson απέδειξε έναν μη μενδέλειο τρόπο κληρονομικότητας όπου συμμετείχαν τα μιτοχόνδρια, πίστευαν ότι μεταβιβάζεται με φυλοσύνδετο τρόπο [[2]].
Το 1988, ο Wallace και συν. ανίχνευσαν σημειακή μετάλλαξη στο μιτοχονδριακό DNA (mtDNA) που είχε σχέση με την εμφάνιση της LHON. Επρόκειτο για αντικατάσταση της βάσης γουανίνη (G) με αδενίνη (Α) στο 11778 νουκλεοτίδιο του γονιδίου NADH ubiquinone oxidoreductase subunit 4 (ND4) του συμπλέγματος Ι της αλυσίδας μεταφοράς
ηλεκτρονίων.
Η νόσος επικρατεί σε ποσοστό 86% στους άνδρες και μεταβιβάζεται μόνο μέσω της μητέρας [[3]]. Στους ανώτερους ζωικούς οργανισμούς, η παρατηρούμενη μεταβίβαση της νόσου μέσω της μητέρας μπορεί να εξηγηθεί ως κληρονόμηση στο ζυγώτη μόνο των μιτοχονδρίων του ωαρίου πριν τη γονιμοποίηση. Επειδή το σπερματοζωάριο συνεισφέρει
μόνο ένα αντίγραφο πυρηνικού DNA αλλά καθόλου mtDNA, τα μιτοχονδριακά γονίδια προέρχονται αποκλειστικά από τη μητέρα, ενώ τα αντίστοιχα γονίδια του πατέρα καταστρέφονται μετά την γονιμοποίηση και δεν μεταβιβάζονται στην επόμενη γενεά [1].
Η LHON έχει συσχετιστεί με τρεις κύριες παθογενετικές σημειακές μεταλλάξεις, (m.3460G>A/ND1, m.11778G>A/ND4 και m.14484T>C/ND6) σε γονίδια mtDNA, με σημαντικό ρόλο στη συγκρότηση του συμπλέγματος Ι της αναπνευστικής αλυσίδας. Οι μεταλλάξεις αυτές οδηγούν σε αλλαγή εξελικτικώς συντηρημένων αμινοξικών καταλοίπων [4].
Η μετάλλαξη m.3460G>A μετατρέπει την αλανίνη (A) σε θρεονίνη (T) στο 52ο κωδικόνιο του γονιδίου ND1 [[4]]. Η μετάλλαξη m.11778G>A έχει ως αποτέλεσμα την αντικατάσταση της αργινίνης (R), ενός υψηλά συντηρημένου αμινοξέος, σε ιστιδίνη (H), στο κωδικόνιο 340 του γονιδίου ND4 [5]. Η m.14484T>C μετάλλαξη οδηγεί στην αντικατάσταση της μεθειονινής (M) σε βαλίνη (V) στο κωδικόνιο 64 του γονιδίου ND6 [[5]].
Εκτός από τις κύριες μεταλλάξεις σήμερα είναι γνωστός και ένας σημαντικός αριθμός από δευτερεύουσες μεταλλάξεις οι οποίες δρούν συνεργατικά με τις κύριες και η παρουσία τους αυξάνει τη βαρύτητα της νόσου [[6]]. Επειδή, δευτερεύουσες μεταλλάξεις ανιχνεύονται και σε υγιή άτομα μπορεί να θεωρηθούν ότι αντιπροσωπεύουν πολυμορφισμούς του μιτοχονδριακού γονιδιώματος.
ΑΝΑΦΟΡΕΣ
[[1]]. Carelli V, Ross-Cisneros F.N, Sadun A.A. Mitochodrial dysfunction as a cause of optic neuropathies. Progress in Retinal and Eye Research, 2004. 23(1):53-89
[[2]]. Leber T. Ueber hereditaere und congenital angelegte sehnervenleiden. Graefes Arch Opthalmol, 1871. 17:249-291
[3]. Wallace DC, Singh G, Lott MT, et al. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber’s hereditary optic neuropathy. Sience, 1988. 242:1427-1430
[[4]]. Howell N, Bindoff A, McCullough D.A, Kubacka I, et al. Leber hereditary oprtic neuropathy: identification of the same mitochondrial ND1 mutation in six pedigrees. Am. J. Hum. Genet, 1991. 49:939-950.
[[5]]. Jonhs D.R, Neufeld M.J, Park R.D. An ND6 mitochondrial DNA mutation associated with Leber hereditary optic neuropathy. Biochem. Biophys. Res. Commun, 1992. 187:1551-1557.
[[6]]. Huoponen K. Leber hereditary optic neuropathy: clinical and molecular genetic findings. Neurogenetics, 2001. 3(3):119-125.